Helicobacter-pylori-Infektion und Magenkrebs – eine unterschätzte Beziehung (2024)

Zusammenfassung
Helicobacter pylori wurde 1984 als Besiedler des Magens wiederentdeckt und erstmals kultiviert. Schrittweise identifizierte man daraufhin die klinischen Folgeerkrankungen. Elf Jahre später stufte die Weltgesundheitsorganisation Helicobacter pylori als definitives Karzinogen ein. Damals und bis in die jüngste Zeit ging man auf der Basis epidemiologischer Daten von einem um den Faktor 2 bis 3 erhöhten Risiko für Magenkrebs bei infizierten Personen im Vergleich zu nicht infizierten Personen aus. Neuere Studien aus Japan, Schweden und Deutschland legen jedoch nahe, dass der Zusammenhang sehr viel stärker ist als bisher vermutet. Möglicherweise ist die Infektion sogar eine notwendige Voraussetzung für das Auftreten distaler (Nichtkardia-)Karzinome des Magens.

Key words: Helicobacter pylori, gastric cancer, cancer risk

Vor circa 20 Jahren wurde die Besiedlung des Magens mit einem spiralförmigen Bakterium wiederentdeckt, das heute – nach zweimaliger Namensänderung – unter dem Namen Helicobacter pylori weithin bekannt ist (12). Der Beweis seiner kausalen Rolle für die Entstehung einer chronischen Gastritis, die sich innerhalb von Tagen nach Kolonisation des Keims einstellt, gelang unter anderem mit einem heroischen Selbstversuch seines Mitentdeckers, des australischen Forschers Barry Marshall. Schrittweise wurden dann weitere klinische Folgeerkrankungen identifiziert. Zu diesen zählt neben dem peptischen Ulkus und dem MALT-Lymphom insbesondere auch das Magenkarzinom.
Im Jahr 1991 erschienen erstmalig und fast zeitgleich vier epidemiologische Studien, die konsistent einen Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer H.-pylori-Infektion und Magenkrebs aufzeigten. Bereits drei Jahre später, 1994, wurde der Keim von der International Agency for Research on Cancer als definitives Karzinogen eingestuft (10).
Metaanalysen
Der positive Zusammenhang zwischen der Infektion mit Helicobacter pylori und dem Magenkrebsrisiko wurde inzwischen in zahlreichen weiteren epidemiologischen Studien bestätigt. Es sind auch bereits eine ganze Reihe von Metaanalysen erschienen, die die Evidenz aus diesen Untersuchungen zusammenfassen. Innerhalb von drei dieser Metaanalysen wurde eine nach der Lokalisation des Magenkarzinoms differenzierte Auswertung durchgeführt (Tabelle 1) (7–9). Die Ergebnisse waren trotz der Unterschiede in Zahl und Auswahl der einbezogenen Studien sehr konsistent: Für die Gesamtheit aller Magenkarzinome wurde bei Vorliegen eines serologischen Nachweises der H.-pylori-Infektion mittels spezifischer Antikörper der Klasse IgG eine etwa zweifache Risikoerhöhung ermittelt. Für die distalen (Nichtkardia-)Karzinome, die in der Vergangenheit den mit mehr als 80 Prozent weitaus größten Teil aller Magenkarzinome ausmachten, wurde eine etwa dreifache Risikoerhöhung geschätzt. Für Kardiakarzinome wurde dagegen keine Risikoerhöhung gefunden.
Magenkrebs ist trotz der weltweiten Abnahme der Inzidenz in den vergangenen Jahrzehnten weiterhin die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern und die dritthäufigste Krebstodesursache bei Frauen (13). Da schätzungsweise 50 Prozent der Weltbevölkerung mit dem Keim infiziert ist, ist eine sehr große Zahl von Krebstodesfällen statistisch der Infektion mit H. pylori zuzuschreiben.
Zusammenwirken von Erreger- und Wirtsfaktoren
Die genannten relativen Risiken sind aber nur (gewichtete) Durchschnittswerte. Für einzelne Gruppen infizierter Personen ergeben sich noch deutlich höhere Risiken. Hier spielen sowohl Eigenschaften des Keims als auch Wirtsfaktoren eine entscheidende Rolle.
Einer der am besten etablierten Virulenzfaktoren des Keims ist das CagA-Antigen: Circa 50 bis 60 Prozent der Keime in Europa tragen das Zytotoxin-assoziierte Gen (cagA), das ein sehr immunogenes, 120 bis 145 kDa schweres Protein (CagA) kodiert und mit einer erhöhten pathogenetischen Aktivität einhergeht (4). Das Vorhandensein dieses Gens, das über den Nachweis spezifischer Antikörper gegen das CagA-Antigen ermittelt werden kann, ist zumindest in der europäischen Bevölkerung mit einem höheren Risiko für die typischen Folgeerkrankungen verbunden.
Auf der Seite des Wirts sind sowohl die genetische Prädisposition als auch Lebensstilfaktoren bedeutsam. So wurde in einer neueren Fallkontrollstudie aus Deutschland bei infizierten, CagA-positiven Personen mit einschlägiger Familienanamnese (Magenkrebs bei mindestens einem Verwandten ersten Grades) ein im Vergleich zu Personen ohne diese Risikofaktoren um den Faktor 16 erhöhtes Risiko eines Nichtkardiakarzinoms gefunden (Tabelle 2) (3).
Bei der genetischen Prädisposition sind Polymorphismen in verschiedenen zytokinkodierenden Genen, die mit einer verstärkten inflammatorischen Reaktion bei einer Infektion einhergehen, wichtig. So stieg das relative Risiko der Nichtkardiakarzinome des Magens in einer kürzlich publizierten Fallkontrollstudie aus den USA (6) mit der Zahl proinflammatorischer Polymorphismen an. Es erreichte einen Wert von fast 30 bei gleichzeitigem Vorliegen von mindestens drei der untersuchten vier Polymorphismen (IL-1b, IL-1RN, IL-10, TNF-a) (Tabelle 3).
Starke Risikoerhöhungen gibt es auch bei der Kombination der H.-pylori-Infektion mit ungünstigen Lebensstilfaktoren, wie dies in der genannten deutschen Fallkontrollstudie aufgezeigt wurde (1). So fand sich bei seronegativen Rauchern im Vergleich zu seronegativen Nichtrauchern ein circa dreifach erhöhtes Risiko eines Nichtkardiakarzinoms.
Bei Nachweis von spezifischen Antikörpern gegen CagA war das Risiko circa sechsfach erhöht, wenn die Betroffenen lebenslang Nichtraucher waren, und mehr als 16fach erhöht, wenn sie jemals regelmäßig geraucht hatten (Tabelle 4).
Assoziation stark unterschätzt
Neueste Ergebnisse epidemiologischer Studien legen jedoch nahe, dass die Infektion noch eine weit größere Rolle spielt als bisher angenommen (2, 5). In der Vergangenheit hatte man vermutet, dass die Infektion, die meist in der frühen Kindheit erworben wird, im Erwachsenenalter ohne spezifische Eradikationstherapie nahezu bei allen Betroffenen chronisch persistiert. Unter dieser Annahme erschien es gerechtfertigt, den in den epidemiologischen Studien, insbesondere in den Fallkontrollstudien, zumeist in zeitlicher Nähe zur Diagnosestellung gemessenen serologischen Infektionsstatus für die Bestimmung des relativen Risikos heranzuziehen. Die Sensitivität und Spezifität serologischer Tests zur Bewertung des Infektionsstatus sind jedoch nicht perfekt. Dadurch wird die Assoziation mit dem Erkrankungsrisiko in der Regel unterschätzt.
Aus diesem Grund wird eine alleinige Durchführung serologischer Helicobacter-pylori-Tests zur Diagnostik einer H.-pylori-Infektion auch allgemein nicht empfohlen (11). Inzwischen häufen sich zudem die Anhaltspunkte, dass es bei einem nicht zu vernachlässigenden Anteil der H.-pylori-Infizierten auch im Erwachsenenalter zu einer spontanen Elimination der Infektion kommt. Diese scheint gerade bei Entwicklung einer Atrophie der Magenschleimhaut, die durch H. pylori begünstigt wird und als präkanzeröse Bedingung gilt, nicht selten zu sein (9).
Damit kommt es in Bezug auf die relevante Infektionsexposition zu falschnegativen Befunden, wenn die Bestimmung des Infektionsstatus nahe am Zeitpunkt der Magenkrebsdiagnose erfolgt. Solche falschnegativen Befunde können leicht zu einer weiteren Unterschätzung des Zusammenhangs der Infektion mit dem Magenkrebsrisiko führen.
Mehrere aktuelle Studien legen nahe, dass diese Unterschätzung ganz erheblich sein dürfte (2, 5, 7). So stieg in der Metaanalyse der Helicobacter and Cancer Collaborative Study der Schätzwert für das relative Risiko eines Nichtkardiakarzinoms bei vorliegender H.-pylori-Infektion von 3,0 auf 5,9, wenn nur diejenigen Studien berücksichtigt wurden, bei denen der Infektionsstatus mehr als zehn Jahre vor der Magenkrebsdiagnose gestellt wurde (7). In einer schwedischen Fallkontrollstudie stieg das relative Risiko gar von 2,2 auf 21,0, wenn Patienten aus der Analyse ausgeschlossen wurden, bei denen im konventionellen serologischen H.-pylori-Test ein negatives Ergebnis gefunden wurde, obwohl im Immunoblot Antikörper gegen das CagA-Antigen nachweisbar waren (5). Diese Konstellation serologischer Testergebnisse spricht sehr für eine frühere, zwischenzeitlich jedoch eliminierte Infektion und erklärt sich dadurch, dass Antikörper gegen das CagA-Antigen nach Elimination länger persistieren als die in der konventionellen H.-pylori-Serologie gemessenen Antikörper der Klasse IgG.
In einer Reanalyse der Fallkontrollstudie aus Deutschland konnte ein starker Anstieg des relativen Risikos für ein Nichtkardiakarzinom bei Anlegen strengerer Ausschlusskriterien zur Minimierung falschnegativer Testergebnisse klar bestätigt werden (2). So stieg das relative Risiko bei Verwendung vergleichbarer Ausschlusskriterien wie in der Studie von Ekström et al. von 3,7 auf 18,3 für alle Infektionen insgesamt und von 5,7 auf 28,4 für die CagA-positiven Infektionen.
Bei zusätzlichem Ausschluss aller Patienten mit einem im Grenzbereich liegenden Serotiter H.-pylori-spezifischer Antikörper fand man unter
den Fällen mit Nichtkardiakarzinom gar keine H.-pylori-negative Person mehr. Demgegenüber war ein erheblicher Anteil der Kontrollen auch weiterhin eindeutig H.-pylori-negativ. Rein rechnerisch stieg damit das relative Risiko auf unendlich. Diese Ergebnisse implizieren, dass die Infektion gar eine notwendige Voraussetzung für Nichtkardiakarzimome des Magens sein könnte.
Diese Vermutung wird auch durch die Ergebnisse einer neueren prospektiven Kohortenstudie aus Japan, einem Land mit besonders hoher Magenkrebsinzidenz, gestützt. In dieser Studie entwickelte sich während einer durchschnittlich knapp achtjährigen Nachbeobachtung bei 36 von 1 246 infizierten Teilnehmern (2,9 Prozent) ein Magenkarzinom, dagegen bei keinem der 280 nichtinfizierten Teilnehmern (14) (Tabelle 5).
Fazit
Betrachtet man die vorliegenden Ergebnisse in ihrer Gesamtheit, so ist nicht nur völlig unstrittig, dass die Helicobacter-pylori-Infektion eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Nichtkardiakarzinome des Magens spielt. Es wird auch klar, dass die Bedeutung der Infektion in der Vergangenheit stark unterschätzt wurde und dringend eine Neubewertung erforderlich ist. Möglicherweise ist die H.-pylori-Infektion eine nahezu notwendige Voraussetzung für die Entstehung dieser Erkrankung, die weltweit – trotz des Rückgangs der Inzidenz in den letzten Jahren – noch immer zu den häufigsten Krebstodesursachen zählt.
Konsequenzen für die Praxis
Die H.-pylori-Infektion ist heute in den meisten Fällen durch eine antibiotische Kombinationsbehandlung eradizierbar. Das bedeutet jedoch nicht, dass der Magenkrebs in Kürze mit einer Eradikation aller Infizierten besiegt sein könnte. Ganz abgesehen davon, dass eine solche Strategie nicht einmal in entwickelten Ländern, und schon gar nicht in den Entwicklungsländern, wo die Infektion noch sehr viel häufiger ist, finanzierbar wäre, ist die Frage, ob eine Eradikation im Erwachsenenalter tatsächlich Magenkrebs verhütet, noch keineswegs entschieden.
Interessante Ergebnisse hierzu lieferte unter anderem eine Anfang 2004 publizierte Arbeit aus China (15): In einer randomisierten Studie an 1 630 Trägern der Infektion konnte während einer 7,5-jährigen Laufzeit keine signifikante Senkung der Magenkrebsinzidenz bei Eradikationsbehandlung im Vergleich zu einer Placebobehandlung erzielt werden. Ergänzende Subgruppenanalysen wiesen allerdings darauf hin, dass die Eradikationsbehandlung bei den Personen effektiv ist, bei denen noch keine präkanzerösen Bedingungen (Dysplasie, Atrophie, intestinale Metaplasie) vorliegen. Dem gegenüber ist die Behandlung nicht mehr wirksam, wenn solche Bedingungen bereits nachweisbar sind. Die Daten beruhen jedoch noch auf sehr kleinen Fallzahlen, müssen in weiteren Studien erhärtet werden und lassen noch keine abschließende, sichere Beurteilung zu.
Eine weitere wichtige, noch zu klärende Frage wäre diejenige der Kosteneffizienz einer präventiven Eradikationsbehandlung. Trotz des sehr deutlichen Zusammenhangs mit dem Auftreten von Nichtkardiakarzinomen erkrankt inzwischen, zumindest in Deutschland, nur noch ein vergleichsweise kleiner Teil der infizierten Personen irgendwann im Laufe des Lebens an dieser Erkrankung (das geschätzte Lebenszeitrisiko liegt bei circa zwei Prozent).
Selbst für den Fall des Nachweises einer hohen Wirksamkeit wäre, angesichts begrenzter Ressourcen, die Kosteneffizienz der präventiven Eradikation im Vergleich zu anderen Präventionsmaßnahmen noch zu bewerten. Einschlägige Untersuchungen sollten neben dem Magenkrebs allerdings auch andere, deutlich häufigere Folgeerkrankungen der H.-pylori-Infektion, insbesondere die Ulkuskrankheit, mitberücksichtigen. Schließlich wären neben den Kosten auch die potenziellen Nebenwirkungen einer präventiven Eradikation, besonders die Förderung der Resistenzbildung, zu bedenken.
Angesichts der vielen noch offenen Fragen ist eine generelle Empfehlung zur präventiven Eradikation trotz der bislang sehr stark unterschätzten Rolle des Keims derzeit sicher noch zu früh. Diese erscheint jedoch bei Hochrisikogruppen durchaus bereits zum jetzigen Zeitpunkt geboten (11). Hierzu gehören insbesondere Personen mit familiärer Vorbelastung (3, 11) und Raucher (1).
Für Letztere bliebe dabei allerdings sicherlich nach wie vor die (auch im Bezug auf zahlreiche weitere Erkrankungen unbedingt anzuratende) Raucherentwöhnung die „Prävention der Wahl“. Ein anderer Weg wäre eine präventive oder therapeutische Impfung, die jedoch zum gegenwärtigen Zeitpunkt bestenfalls eine Vision für die Zukunft darstellt.
Möglicherweise geht die „Helicobacter-pylori-Ära“ aber auch ohne gezielte Intervention ihrem Ende entgegen: Weltweit und insbesondere auch in Deutschland nehmen die Neuinfektionsraten von Kindern und Jugendlichen rapide ab (Neuinfektionen im Erwachsenenalter sind ohnehin selten). Dabei dürften verbesserte hygienische Bedingungen, möglicherweise aber auch der zunehmende Einsatz von Antibiotika im Kindesalter, eine Rolle spielen. Vor diesem Hintergrund ist die Erkenntnis, dass die H.-pylori-Infektion für das Auftreten von Magenkrebs noch bedeutsamer ist als bisher angenommen, eine gute Nachricht: Mit dem Rückgang der Neuinfektionsraten von H. pylori dürfte auch eine Verminderung der Magenkrebsinzidenz in zukünftigen Generationen weit stärker ausfallen als nach bisherigen Annahmen zu vermuten war.

Manuskript eingereicht: 29. 4. 2004, revidierte Fassung angenommen: 7. 10. 2004

Die Autoren erklären, das kein Intessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht.
zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2005; 102: A 1740–1743 [Heft 24]

Literatur
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Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Hermann Brenner
Deutsches Zentrum für Alternsforschung
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